Canales de Sodio

Estructura
La subunidad α
Unidades auxiliares
Otras proteínas con las que interactúan
Estados conformacionales del canal de sodio
Canalopatías de Na+
Canalosoma
Referencias


La fase de rápida despolarización (fase 0) de los potenciales de acción de las células musculares auriculares y ventriculares y del sistema His-Purkinje es debida a la entrada de Na+ a través de canales activados por cambios de voltaje que generan la corriente INa. Esta corriente determina la excitabilidad y la velocidad de conducción de los PA a través de las aurículas y los ventrículos (George 2005). Además, los canales de Na+ dependientes de voltaje son el receptor de los anestésicos locales, algunos antiepilépticos y los fármacos antiarrítmicos del grupo I.

Estructura

Los canales de Na+ voltaje-dependientes están compuestos por una subunidad α (Nav1.5, 260 kDa) codificada por el gen SCN5A y una o más subunidades β (Navβ1.-4; 33-36 kDa) codificadas por los genes SCN1B-SCN4B (Goldin, 2002). La mayoría de los canales de Na+ cardíacos son resistentes a la tetrodotoxina (TTX) (KD, 2-6 6 μM), aunque también se ha demostrado la expresión en el miocardio de otras subunidades α neuronales (Nav1.1, Nav1.3 y Nav1.6) sensibles a tetrodotoxina (KD = 1-10 nM) cuya función aún no está del todo clara (Nerbonne y Kass, 2005), aunque podrían jugar un papel en la actividad marcapaso del nodo SA (Lei et al., 2007). La localización subcelular de la subunidad α a nivel de los discos intercalares confirman su importante papel en la regulación de la conducción cardiaca (Kucera et al., 2002).

La subunidad α.

Es un complejo de heteromultimérico proteico integral que consta de cuatro dominios homólogos (D1-D4), cada uno de los cuales contiene seis segmentos α-hélice transmembrana (S1-S6, de 19 a 27 aminoácidos). Los extremos C-y N-terminal y los lazos de unión de los dominios entre sí son intracitoplasmáticos. Los segmentos S5-S6 y el lazo P de cada dominio forman el poro del canal que penetra en el interior de la membrana y contiene el filtro de selectividad del mismo (Yamagishi et al, 2001; George, 2005; Yu y Catterall, 2003). La porción citoplásmica del poro está formada por la combinación de los segmentos S5 y S6 de los cuatro dominios. La mayor parte de los residuos que forman los segmentos S5 y S6 son hidrófobos, mientras que en los S1-S3 hay pocos residuos cargados (20 cargas negativas). Sin embargo, en el segmento S4 uno de cada tres residuos está cargado (arginina o lisina: 4 en DIS4, 5 en DIIS4 y DIIIS4 y 8 en el DIVS4), razón por la que el segmento S4, que funciona como un sensor de voltaje (Stühmer et al, 1989; George, 2005; Yu y Catterall, 2003). Durante la despolarización alrededor de 12 de las 22 cargas que forman parte del sensor de voltaje, se desplazan siguiendo un movimiento en espiral a través del campo eléctrico transmembrana, iniciando así un cambio conformacional que facilita la apertura del canal de Na+ (Stuhmer et al., 1989). Como consecuencia, 3 cargas positivas del segmento S4 del dominio DIV, que previamente estaban embebidas en la membrana, quedan expuestas en la superficie externa y otras 2 cargas quedan expuestas en la superficie interna (Yang y Horn, 1995; Catterall, 2000). El lazo citoplásmico entre los dominios DIII y DIV contiene una secuencia de isoleucina-fenilalanina-metionina (IFM), que actúa como una partícula de inactivación que ocluye el poro del canal, dando lugar a la inactivación del mismo tras su apertura (Stuhmer et al., 1989 Patton et al., 1992, West et al., 1992). La subunidad α contiene también el receptor para anestésicos locales, antiarrítmicos y anticonvulsivos, formado por residuos localizados en el segmento S6 de los dominios DI, DII y DIV.

Estudios de mutagénesis dirigida y la utilización de diversos fármacos y toxinas han revelado que en los lazos P del canal de Na+ existen cuatro residuos cargados (asparragina en DI, glutámico en DII, lisina en DIII y alanina en DIV), el denominado “locus DEKA”, que forma un anillo que, junto con otro anillo externo (formado por dos residuos glutámico, una metionina y una asparragina), conforman una estructura que determina la conductancia y la selectividad iónica (Noda et al., 1989; Terlau et al., 1991). La sustitución de los aminoácidos del locus DEKA por 4 residuos de glutámico (EEEE) presentes en posiciones análogas en el canal de Ca2+, convierten a los canales de Na+ en selectivos para el Ca2+ (Heinemann et al., 1992).

Unidades auxiliares

Aunque la subunidad α formadora del poro es suficiente para la expresión funcional del canal de Na+, la cinética y la dependencia de voltaje de la activación de canales es modificada por las subunidades β y que también están involucradas en la localización del canal y por la interacción con moléculas de adhesión celular, matriz extracelular y citoesqueleto intracelular (Caterall et al., 2019). Existen cuatro subuniddaes β diferentes subunidades (33-36 kDa) codificadas por los genes SCN1B, SCN2B, SCN3B y SCN4B, respectivamente Se trata de glicoproteínas transmembrana de tipo 1 con un único dominio transmembrana, un extremo N-extracelular y un extremo C-citoplasmático (Brackenbury e Isom, 2011). El extremo extracelular tiene una estructura homóloga a la superfamilia de inmunoglobulinas Ig), lo que sugiere que las subunidades pueden actuar como moléculas de adhesión celular para fijar los canales al sarcolema y facilitarían la interacción de los canales de Na+ con gran una variedad de moléculas de señalización (Makita et al., 1996; Isom, 2001, Brackenbury e Isom, 2011). Las subunidades β aumentan el tráfico del canal hacia el sarcolema, aumentan la amplitud de INa, modulan sus propiedades de activación de puerta (dependencia de voltaje de la (in)activación) y desempeñan un papel crucial en la interacción de las proteínas Nav1.5 con otras moléculas de la matriz extracelular, del citoesqueleto y con otros componentes de las uniones intercelulares cardíacas (p. ej., cadherinas, conexinas). También pueden contribuir a la localización preferencial de las proteínas Nav1.5 en los discos intercalados.

Además, la interacción entre las subunidades α y β 1.1 disminuye disminuye el bloqueo tónico y fásico producido por anestésicos locales y fármacos antiarrítmicos en los canales cardíacos de Na+ (Makielski et al., 1996). Las subunidades β 1 regulan la cinética de apertura y cierre del canal, la expresión de la subunidad α en la superficie de la membrana y su localización preferencial en los discos intercalares. El dominio C-terminal de la subunidad β1 regula el tráfico del canal de Na+ y su localización, quizás a través de la anquirina-B y/o las interacciones con otros componentes del citoesqueleto como la actina. La coexpresión heteróloga de SCN3B con SCN5A aumenta la densidad de la superficie celular y modifica la cinética de inactivación de la INa (Fahmi et al., 2001). Finalmente, las mutaciones en los genes que codifican las subunidades β están presentes en varios síndromes arritmogénicos primarios, lo que confirma su importante papel en la regulación de los canales de Na+ cardíaco.

Otras proteínas con las que interactúan

Muchas proteínas interactúan de forma transitoria con los canales de Na+ en el contexto de la regulación de los canales, incluidas varias proteínas quinasas y proteínas G, mientras que otras interactúan de forma más permanente, incluidas las moléculas de adhesión celular y las proteínas del citoesqueleto (Caterall et al., 2019). La calmodulina se une a un sitio conservado en el dominio C-terminal proximal del canal de Na+ y participa en la inactivación del mismo (Gabelli et al., 2014). Los factores homólogos (FHF) del factor de crecimiento de fibroblastos también pueden formar un complejo estable con el extremo C-terminal de los canales de Na+ y las mutaciones localizadas en la zona de enlace entre Nav1.5 y FHF (p.H1849R) producen una función de ganancia de función y aumentan la INa al alterar la inactivación en estado estable y disminuir la velocidad de inactivación de Nav1.5 y los miocitos que expresan Nav1.5 p.H1849R presentaban una duración del potencial de acción prolongada y posdepolarizaciones arritmogénicas (Musa et al., 2015).

Estados conformacionales del canal de sodio

Durante el potencial de acción (PA) cardiaco, los canales de Na+ adoptan tres estados conformacionales: uno conductor (abierto-O) y dos no conductores (cerrado-C, inactivo-I)(Caterall, 2000; Balser, 2001) (figura 2). La transición entre es tos estados es un proceso voltaje- y tiempo-dependiente que se conoce como gating del canal. Durante la diástole el canal se encuentra en un estado de C no-conductor o de reposo y la probabilidad de que se abra es extremadamente baja. Durante la despolarización del potencial de membrana (fase 0 del PA) se produce un rápido aumento de la permeabilidad al Na+ debido a la apertura (activación) de los canales desde el estado C (C → O), permitiendo la entrada de Na+ a su través durante 1-2 ms, lo que genera la corriente rápida de entrada de Na+ (INa). Modelos de cómo funciona el sensor de voltaje predicen que el segmento S4 se desliza 6-8 Å hacia afuera a través de un estrecho surco formado por los segmentos S1, S2 y S3, gira ∼ 30° y se inclina hacia los lados en un punto de giro formado por una región hidrófoba altamente conservada localizada cerca de la mitad del sensor de voltaje. El segmento S4 tiene una conformación helicoidal 3(10) en el estrecho poro interno, lo que permite el movimiento lineal de las cargas de la puerta a través de la mitad interna de la membrana. Los cambios conformacionales de la mitad intracelular de S4 durante la activación se acoplan al movimiento lateral del lazo S4-S5, lo que podría inducir el movimiento de los segmentos S5 y S6 y abrir la puerta intracelular del poro (Yarov-Yarovoy et al., 2012).

A continuación, el canal se inactiva y cesa la entrada de Na+ (O → I). El estado inactivo (O → I, R → I) predomina a niveles despolarizados del potencial de membrana (tejidos isquémicos, hiperpotasemia). La inactivación se inicia simultáneamente con la activación, pero debido a que el proceso de inactivación es más lento los canales permanencen abiertos de forma transitoria y generan la INa durante la fase 0 del potencial de acción. Los canales que se encuentran en estado inactivo no se pueden volver a abrir hasta que se mueven desde el estado I al estado C; a este proceso se le denomina reactivación del canal, y es un proceso necesario para que el canal pueda volver a abrirse. En condiciones fisiológicas, la reactivación tiene lugar según el potencial de membrana alcanza potenciales más negativos que –60 mV durante la fase 3 del PA y se completa en los primeros 50-100 ms de la diástole por lo que, considerando que en ritmo sinusal el intervalo diastólico es entre 500-700 ms, cuando llega el siguiente latido la mayoría de los canales estarán en el estado C y, por tanto, disponibles para volver a abrirse. Por tanto, el tiempo que los canales de Na+ permanecen en el estado inactivo determina el periodo refractario absoluto del corazón. En ocasiones, los canales de Na+ pueden transitar directamente desde el estado abierto al estado cerrado; a este proceso se le denomina deactivación del canal.

La inactivación de la INa cardíaca sigue un proceso biexponencial, por lo que hablamos de una “inactivación rápida” y otra “lenta”. Armstrong y Bezanilla (1977) propusieron el modelo de "bola y cadena" para explicar el proceso de inactivación rápida (Figura x). Durante la despolarización, la compuerta de activación del canal se abre y la bola inicia un movimiento que permite su unión con la boca citoplasmática del canal a la que ocluye, impidiendo la entrada de Na+, por lo que el canal pasa al estado I. Se acepta que el lazo citoplásmico entre DIII-DIV y, en particular, la "secuencia IFM" (Ile1488, Phe1489 y Met1490) y la glicina y la prolina ("las bisagras") adyacentes actúan como una partícula de inactivación que interactúa con diversos aminoácidos localizados en la porción intracitoplasmática del segmento S6 o en el lazo S4-S5 de DIII y DIV; de esta forma se ocluye la porción intracitoplasática del poro del canal, lo que resulta en la rápida inactivación del canal tras su apertura (Armstrong, 1981; Stühmer et al, 1989;. Patton et al, 1992; McPhee et al., 1995, 1998; Catterall, 2003; West et al, 1992; Ulbricht, 2005; Vassilev et al., 1989; Rohl et al., 1999). De hecho, mutaciones en el residuo Phe1489 previene la inactivación (Kellenberger et al., 1996), mientras que la inactivación se restaura con péptidos que contienen esta secuencia (Eaholtz et al., 1994). Igualmente, mutaciones en la propia compuerta de inactivación, en las regiones que sirven de receptor para dicha compuerta y en el segmento S4IV que acopla la activación a la inactivación facilitan la reapertura del canal y producen un aumento de la amplitud de la INaL. El extremo C-terminal de la canal, que estabiliza la inactivación y reduce su probabilidad de reapertura, también participa en el proceso de inactivación del canal Nav1.5 (Cormier et al., 2002; Motoike et al., 2004). En cualquier caso, más del 99% de los canales de sodio se inactivan al final de la fase 1 del PA, y se pueden reactivar solo después de la recuperación de la inactivación durante la fase 4 del potencial de acción.

La figura muestra que, en condiciones normales, casi el 99% de los canales de Na+ cardíacos se abren de forma transitoria (1-3 ms), pero se inactivan y cierran rápidamente durante la fase de meseta del AP. Esta corta apertura genera la corriente pico de Na+ (INa) que es responsable de la fase 0 del PA cardíaco y del complejo QRS del ECG. Sin embargo, algunos canales de Na+ presentan una inactivación lenta o incompleta, de modo que los canales inactivados pueden moverse del estado abierto al estado inactivado y del estado inactivado al estado abierto. Como consecuencia, la apertura del canal se mueve de breves aberturas aisladas que generan el INa pico, a aperturas repetidas (o aperturas en rachas) que generan la corriente tardía de Na+ (INa,L). La amplitud del INa,L, L es ~ 1% del pico INa, pero debido a que persiste cientos de milisegundos, la cantidad de Na+ transportada por la INa,L puede ser del mismo orden que la del INa (Zaza et al. al., 2008).

La INaL generada a través de canales abiertos durante la fase de meseta del PA (es decir, fase 2) puede incrementarse notablemente en condiciones patológicas (p.ej., isquemia, insuficiencia cardíaca, SQTL3), lo que lleva a una prolongación de la DPA ventricular (intervalo QT del ECG) (Zaza et al., 2008). Las mutaciones en el enlazador entre los dominios DIII y DIV en SCN5A, vinculados al SQTL3, interrumpen la inactivación del canal Na+ (Bennett et al., 1995). Estas mutaciones de "ganancia de función" aumentan la amplitud de INaL, prolongan la DPA y pueden permitir el desarrollo de actividad desencadenada (triggered focal activity) disparada por la aparición de postpotenciales tempranos.

Finalmente, una fracción muy pequeña de los canales de Na+ podría reactivarse durante la fase 3 del PA. La probabilidad de apertura del canal de Na+ en estas circunstancias está determinada por la superposición de las curvas de activación e inactivación del canal de Na+ (zona gris en la Figura) (Attwell et al., 1979). A este rango de potenciales de membrana en los que se produce este cruce, una fracción de los canales se han recuperado de la inactivación y pueden volver a abrirse generando en ciertas circunstancias una nueva respuesta propagada al final de la fase 3 de repolarización. La contribución de esta "corriente de ventana" en circunstancias fisiológicas es muy limitada porque representa menos del 5% de la corriente INa máxima en miocitos sanos (zona gris). Sin embargo, bajo condiciones patológicas (zona verde), algunas mutaciones de los canales de Na+ pueden cambiar la dependencia de voltaje del proceso de inactivación en estado estable hacia potenciales de membrana más despolarizados, lo que conduce a un aumento de la corriente "ventana" de Na+ que puede conducir a una posterior despolarización al final de la fase 3 del PA cardiaco (Amin et al., 2010).

Figura. Corriente ventana de sodio. a) La corriente de la ventana (área gris) está determinada por el cruce de las curvas de activación e inactivación que gobiernan la apertura del canal de sodio. b) Este entrecruzamiento tiene lugar durante la última fase 3 de repolarización.

Figura. Mutaciones en el gen SCN5A que codifica la subunidad α del canal de Na+ modician el gating del canal.
Paneles superiores. A) Un cambio de la dependencia de voltaje de la curva de inactivación hacia potenciales de membrana más despolarizados conduce a un aumento de la corriente "ventana" de entrada de Na+. B) Si el canal no se inactiva de forma completa se produce un aumento en la corriente tardía de entrada de Na+ (INa, L).
Paneles inferiores. Mecanismos para reducir la INa pico. A: Algunos canales mutados desplazan la curva de activación en estado estable hacia potenciales de membrana más despolarizados (de amarillo a rojo) lo que disminuye la INa a cualquier nivel de potencial de membrana, B) Un cambio hacia valores más negativos de la dependencia de voltaje de la curva de inactivación (de azul a rojo) también disminuye el INa porque, para cualquier nivel de potencial de membrana en reposo hay menos canales de Na+ disponibles para abrirse.

Canalopatías de N+

Varias síndromes arritmogénicos primarios que se transmiten de forma autosómica dominante y se asocian a mutaciones puntuales en los genes que codifican la subunidad 1 de los canales Nav1.5 cardíacos [p.ej., SQTL (SQTL 3, 9, 10, 12), SBr1, SRT, FA idiopática, defectos progresivos de la velocidad de conducción intracardiaca, parada auricular, síndrome del seno enfermo congénita, síndrome de muerte súbita del lactante y algunos tipos de cardiomiopatía dilatada arritmogénica]( George, 2005; Clancy y Kass, 2005).
A diferencia del SQTL en el que las mutaciones en el canal de Na+ se asocian a una ganancia de función, el SBr se asocia a mutaciones que cursan con pérdida de función (Chen et al., 1998, Grant et al., 2002; George, 2005; Wilde y Brugada, 2011). Esta reducción en la INa puede ocurrir por varios mecanismos, incluyendo una reducción en la velocidad de recuperación de la inactivación, una inactivación más rápida del canal tras su apertura y/o defectos de tráfico de las subunidades del canal hacia la membrana (Clancy y Kass 2005).

Canalosoma

En la Figura se muestra el conjunto de proteínas que hoy en día se considera que constituyen el “canalosoma” de los canales de Na cardiacos humanos. Se puede observar que, además de las subunidades α (Nav1.5) y β (Navβ 2), el canal está unido a otras proteínas que las unen al citoesqueleto [tales como actina, caveolina-3, anquirina G, placofilina, α-sintrofina o diversas cadherinas], a proteínas que participan en el tráfico de las subunidades desde el retículo endoplásmico (ER) al sarcolema (p.ej., la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa 1 o GPD1-L). A su vez, el canal puede ser modulado por múltiples vías de señalización, incluidas las enzimas involucradas en su glicosilación y fosforilación [Ca2+/calmodulina proteína cinasa II (CaMKII), calmodulina, proteína cinasa A (PKA) o las proteínas 13-3-3]. Estas moléculas reguladoras y de señalización juegan un importante papel en la regulación del tráfico y de la expresión de los canales en la membrana, así como en el funcionamiento del canal (Xiao et al, 1999; Ratcliffe et al, 2001; Mohler et al., 2002).

La anquirina B es una proteína de anclaje que interviene en la localización adecuada del intercambiador Na+-Ca2+, de la ATPasa Na+-K+ (bomba de Na+) y del receptor para el inositol trifosfato (P3) (Figura). La caveolina 3 es una proteína implicada en procesos de endocitosis y de señalización celular, que facilita la transferencia de los canales de Na+ desde el retículo endoplásmico hasta la membrane celular. La α-sintrofina es un miembro de una familia de proteínas del complejo distrofina-glicoproteína que interactúa directamente con las proteínas del subsarcolema y los componentes de la matriz extracelular, faciliando la unión física entre el citoesqueleto y la membrana basal. También facilita la interacción entre Nav1.5, la óxido nítrico sintasa neuronal (NOSn) y la ATPasa de membrana PMCA2b que inhibe la síntesis de óxido nítrico (NO). El NO induce la nitrosilación de Nav1.5, disminuye su inactivación y aumenta la INaL. Mutaciones en el gen SNTA1, que codifica la sintrofina 1, liberan la inhibición que ejerce la PMCA4b sobre la NOSn, lo que facilita la nitrosilación de la canal y aumenta INaL (Figura) (Ueda et al., 2008).

Figura. Esquema en el que se representan las diversas proteínas del canalosoma del canal de Na+ cardiaco humano.

Referencias

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