Potencial de acción cardiaco

Potencial de acción cardiaco
Relación entre el potencial de acción y el electrocardiograma.
Actividad eléctrica de las células marcapaso
Referencias


Potencial de accion cardiaco

Las células musculares cardiacas (cardiomiocitos) son células excitables que en respuesta a un estímulo generan un potencial de acción (PA) asociado a una respuesta contráctil. Un PA es un cambio reversible en el potencial de membrana producido por la activación secuencial de diversas corrientes iónicas generadas por la difusión de iones a través de la membrana a favor de su gradiente electroquímico. Así, durante la despolarización el interior celular pasa de estar cargado negativamente (»-85 mV) a estarlo positivamente (alcanzando +20 ó +30 mV) para posteriormente recuperar de nuevo los -85 mV durante el proceso de repolarización celular.
Las células auriculares, ventriculares y del sistema de conducción His-Purkinje, cuando están en reposo, presentan un potencial de membrana muy negativo (-85 a -80 mV). Cuando la célula es excitada la membrana se despolariza y si esta despolarización supera el potencial umbral (≈-65 mV) se genera un PA. Las prinicpales corrientes iónicas implicadas en la génesis del PA se resumen en las Figuras 1 y 2.

La primera fase de rápida despolarización o fase 0 del PA es consecuencia de la entrada masiva de iones Na+ a través de los canales de Na+ voltaje-dependientes que generan la corriente rápida de Na+ (INa). Estos canales se activan-abren con la despolarización, permiten el paso de Na+ durante 1 ó 2 ms ya continuación pasan al estado inactivo (estado cerrado no conductor).

En la repolarización cardiaca distinguimos 3 fases. La fase 1 rápida repolarización es debida a la activación de una corrriente de rápida activación e inactivación, la corriente transitoria (Ito). En aquellas células cardíacas en las que esta corriente predomina (p. ej. His-Purkinje y epicardio ventricular) presentan una fase 1 muy marcada. En las células auriculares también contribuye a la fase 1 la activación del componente ultrarrápido de la corriente rectificadora tardía (IKur); sin embargo, esta corriente no está presente en el ventrículo.

La fase 2 o de meseta representa un equilibrio entre:

  • dos corrientes de entrada: una de Na+, a través de la pequeña fracción de canales que no se han inactivado completamente al final de la fase 0, lo que genera la corriente lenta de Na+ (INaL) y la de Ca2+; a través de canales tipo-L que genera la corriente ICa, y b) tres corrientes rectificadoras tardías de salida de K+ de activación ultrarrápida-IKur, rápida-IKr y lenta-IKs. La entrada de Ca2+; a través de la ICa dispara la contracción de la célula cardíaca. Para ello, la entrada de Ca2+; estimula los receptores de rianodina (RyR2) localizados en la superficie del retículo sarcoplásmico y facilita la liberación del Ca2+; almacenado en esta organela. El Ca2+; liberado al citosol se une a la troponina C e inicia el proceso contráctil, uniendo la excitación eléctrica y la respuesta contráctil (acoplamiento electromecánico). Por otro lado, la liberación de Ca2+; desde el retículo sarcoplásmico incrementa la concentración de Ca2+; intracelular ([Ca2+;]i) lo que inactiva el canal Ca2+; y previene una entrada excesiva de Ca2+; a la célula.
Durante la fase 3, la repolarización se acelera debido a la inactivación de las corrientes de entrada de Na+ y Ca2+; y el consiguiente predominio de las corrientes repolarizantes de K+ activadas durante la fase 2. Al final de la fase 3 se activan otras tres corrientes de K+:
  • una que presenta rectificación interna (IK1), que determina la fase final de la repolarización y el nivel del potencial de membrana (Em) durante la diástole o fase 4. La rectificación interna implica que a potenciales ligeramente más positivos del potencial de reposo la IK1 es una corriente de salida de K+ que repolariza la célula hasta el potencial de reposo que existía antes de excitar la célula, mientras que a potenciales ligeramente más negativos que el potencial de reposo se convierte en una corriente de entrada de K+ que despolariza la célula hasta el el potencial de equilibrio para el K+ (-90 mV). Tras la despolarización, los canales K1 cierran casi inmediatamente, permanecen cerrados a lo largo de la meseta y se abren de nuevo a potenciales negativos a -20 mV. Por lo tanto, IK1 contribuye a la fase terminal 3 de repolarización. La densidad de la IK1 es mayor en los miocitos ventriculares que en los auriculares, pero no hay diferencias en su densidad entre las células epicárdicas, endocárdicas y M ventriculares.
  • La corriente generada por canales activados cuando disminuyen los niveles celulares de ATP (IKATP). Es decir, que su actividad está regulada por el cociente ATP/ADP, acoplando la actividad eléctrica y metabólica de los cardiomiocitos. Los canales KATP se encuentran no solo en la membrana plasmática, sino también en las mitocondrias ("mitoKATP") y en el núcleo ("nucKATP").
  • La generada por canales acoplados a proteínas G y activados por acetilcolina (IKACh) o adenosina (IKAdo) tras la activación, respectivamente, de sus receptores M2 y A1. La activación de esta corriente en las células auriculares hiperpolariza el Em y acorta marcadamente la DPA.



Figura 1: Corrientes iónicas implicadas en la génesis de los PA auriculares y ventriculares y las subunidades α y β que las forman. La scorrientes despolarizantes se muestran en color rojo y las despolarizantes en color azul. Al comparar la morfología de los PAs auriculares y ventriculares, se observa que la DPA es mayor en las células ventriculares, lo que constituye un mecanismo protector que evita que éstas puedan responder a frecuencias auriculares muy rápidas o a una estimulación prematura del corazón. Adaptada de Tamargo et al., 2006.

Figura 2. Representación esquemática de las distintas fases de un PA ventricular y las diversas corrientes iónicas de entrada y salida, así como las subunidades  y las subunidades reguladoras que forman los diversos canales.

Una vez repolarizada la célula, el Em permanece estable hasta que la célula es despolarizada de nuevo. A esta fase entre dos PA se le denomina fase 4 y se corresponde con la diástole. En células musculares auriculares y ventriculares, que no son automáticas, esta fase es isoeléctrica y durante la misma se restituyen las concentraciones iónicas a ambos lados de la membrana gracias a la activación de: a) la ATPasa dependiente de Na+/K+ (salida de 3 Na+, entrada de 2 K+) que, debido a su naturaleza electrogénica, genera una corriente hiperpolarizante que participa en la fase 3 de repolarización y en el mantenimiento del potencial de reposo. b) El intercambiador Na+-Ca2+; (NCX1: 3Na+:1Ca2+;). La dirección del movimiento de estos iones (hacia adentro o hacia afuera) depende del potencial de membrana y el gradiente iónico. Cuando el potencial de membrana es negativo (p.ej., durante las fases 3 y 4 del AP), el NCX1 transporta Ca2+; hacia fuera y facilita la entrada de Na+ al interior celular, mientras que cuando la célula se despolariza (fases 0, 1 y 2 de la AP), el intercambiador funciona en la dirección opuesta (es decir, el Na+ sale de la célula y el Ca2+; entra en la célula). Es decir, que el NCX1 también contribuye a la entrada de Ca2+; durante la fase de meseta de la AP.

Relación entre el potencial de acción y el electrocardiograma.

Las fases del potencial de acción cardiaco se corresponden con las del electrocardiograma (ECG) (Figura 3). La onda P refleja la despolarización (fase 0) auricular, el complejo QRS la despolarización ventricular, el intervalo PR refleja la velocidad de conducción a través del nódulo AV, el complejo QRS la velocidad de conducción intraventricular y el intervalo QT la duración del potencial de acción ventricular. El ensanchamiento del complejo QRS refleja una reducción en la velocidad de conducción intraventricular que generalmente resulta de una inhibición de la INa; la elevación del segmento ST refleja los gradientes de voltaje transmural durante lafase de meseta del AP, un sello del síndrome de Brugada.

Figura 3. Representación esquemática de los potenciales de acción registrados en diversos tejidos cardíacos según la secuencia de activación y su correlación con el electrocardiograma de superficie. También se muestran los tejidos que generan PA Ca2+;-dependientes (nódulos SA y AV) y Na+-dependientes (aurículas, ventrículos y sistema His-Purkinje. SA: nódulo senoauricular. A-V: nódulo aurículo ventricular.

Actividad eléctrica de las células marcapaso

Aunque todas las células cardiacas son excitables y responden a un estímulo con una respuesta contráctil, algunas células son automáticas, es decir, que generan de forma espontánea sus PA. La actividad eléctrica en el corazón humano se origina en las células marcapasos especializados ubicados en el nódulo sinoauricular (NSA). Los PA de estas células no presentan un potencial diastólico isoeléctrico, sino que durante la diástole presentan una fase de lenta despolarización que desplaza el potencial de membrana hacia el potencial umbral y cuando éste se alcanza se genera un nuevo PA propagado. La inclinación de esta fase de lenta despolarización determina la frecuencia del latido cardiaco.

En el NSA, la fase 0 no se debe a la activación de los canales de Na+, sino a la activación de los canales de Ca2+; de tipo L, es decir, generan un PA Ca2+;-dependiente. La repolarización se produce (fase 3) porque los canales de Ca2+; tipo L se inactivan lo que reduce la entrada de cargas positivas a la célula y los canales de K+ se activan facilitando la salida de carga positivas de la célula; ambos efectos facilitan la repolarización del PA.

La fase 4 de lenta despolarización diastólica es la resultante del equilibrio existente entre dos mecanismos (o "relojes") distintos pero estrechamente interrelacionados:

  • El reloj del nivel del potential de membrana determinado por la reducción de las corrientes de salida de K+ que presentan rectificación externa (IKr e IKs) y la activación de varias corrientes de entrada: la corriente marcapaso activada durante la hiperpolarización del potencial de membrana (If, a través de los canales HCN4, la corriente background de Na+ (Ib,Na) y las corrientes de entrada de Ca2+; a través de los canales tipo-L (ICa,L, canales Cav1.2 y 1.3) y quizás tipo-T (ICa,T, canales Cav3.1). La corriente marcapaso If se activa según la membranse repolariza entre -40 y -65 mV incrementando la entrada de Na+ y K+ a la célula y su amplitud aumenta cuando se incrementan los niveles celulares de AMPc (durante la estimulación simpática). Las corrientes generadas por los intercambiadores Na+-K+ (INCX) y Na+-Ca2+; (INa/Ca) también contribuyen a la función marcapaso de las células del NSA.
  • El reloj de Ca2+;, relacionado con la liberación rítmica de Ca2+; del retículo sarcoplasmático (SR) a través del receptor tipo 2 de ryanodina (RyR2). El aumento subsiguiente en la concentración intracelular de Ca2+; facilita la captación de Ca2+; a través de la ATPasa de Ca2+; del RS (SERCA2) y activa el intercambiador NCX (1Ca2+;:3Na+).

Cuando el potencial de membrana de las células del nódulo SA alcanza el potencial diastólico máximo, la conductancia al K+ disminuye y las corrientes de entrada despolarizantes (If e ICaL) aumentan, lo que induce la aparición de una fase de lenta despolarización diastólica espontánea. La despolarización del potencial de membrana facilita la liberación de Ca2+; desde el RS y genera una señal de Ca2+; que activa la INCX. Ello da como resultado un aumento de la entrada de Na+ a través del NCX que conduce a una despolarización de la membrana durante el intervalo diastólico tardío y acelera el tiempo para alcanzar el potencial de umbral.

La observación de que la inhibición genética o farmacológica selectiva de cualquiera de los genes que participan en estos procesos (Cav1.3, HCN2, HCN4, RYR y NCX) no previene la actividad marcapasos cardiaca confirma la regulación multifactorial de la actividad marcapaso de las células automáticas cardiacas.

Figura 4. Corrientes iónicas que participan en la génesis de la PA generado en el las células del nódulo sinoauricular (tomado de Aziz yTinker, 2018).

Referencias

Aziz Q, Li Y, Tinker A. Potassium channels in the sinoatrial node and their role in heart rate control, Channels 2018;12:356-366.

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Tamargo J., Delpón E. Pharmacologic bases of antiarrhythmic therapy. Chapter 54. En: Cardiac Electrophysiology. Eds. Zipes DP, Jalife J, Stevenson WG. Elsevier. Estados Unidos. 8th Edition. 2017. pp. 513-524.

Tamargo J. Fármacos antiarrítmicos. En: Farmacología Humana (6ª edición). Ed.: Jesús Flórez. Elsevier Masson. Barcelona 2013:615-632.

Tsutsui K, Monfredi OJ, Sirenko-Tagirova SG, et al. A coupled-clock system drives the automaticity of human sinoatrial nodal pacemaker cells. Sci Signal. 2018;11: eaap7608.

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