Síndrome de QT Largo Congénito (SQTLC)

Síndrome de QT largo (SQTL) comprende un grupo de trastornos de la repolarización cardiaca caracterizados por una prolongación excesiva y heterogénea del PA ventricular y del intervalo QT corrregido por la frecuencia cardiaca en el ECG de la superficie (QTc Bazzet >440 ms en hombres y >460 ms en mujeres) que predispone a los sujetos afectados a la aparición de síncope, convulsiones y TV polimórficas (torsades de pointes) y aumenta el riesgo de SCD (Goldenberg y Moss, 2008). El síncope y las convulsiones asociadas con el SQTL son causados por torsade de pointes, una TV polimórfica caracterizada por la torsión del eje del QRS alrededor de la línea isoeléctrica de un trazado de ECG. Aunque la torsade de pointes son generalmente autolimitadas, a veces pueden degenerar en FV y SCD.

¿Quiénes tienen un mayor riesgo de padecer SQTLc?

Por lo general afecta a niños y adultos jóvenes aparentemente sanos y la edad media de inicio de síntomas (síncope o SCD) son los 12 años de edad o incluso antes en las formas más graves de SQTL (Goldberg y Moss, 2008; Priori et al, 2003).

Clasificación del SQTLc

Existen dos variantes fenotípicas del SQTLc. En 1957, Jervell y Lange Nielsen describieron el síndrome que lleva su nombre, que cursa neurosensorial congénita, intervalo QT largo en el ECG, mala respuesta a β-bloqueantes y una elevada incidencia de muerte súbita por arritmias ventriculares en los primeros años de vida. El patrón de herencia es autosómico recesivo. El síndrome de Jervell-Lange Nielsen aparece en 1.6-6 por millón de nacidos (Schwartz et al., 2006). Entre 1963 y 1964, Romano y Ward describieron de forma independiente una alteración cardiaca similar (QT largo y MSC) que no cursaba con sordera congénita. Este síndrome 1 de cada 2.000-5.000 nacidos vivos, con un ligero predominio de mujeres, y parece heredarse de forma autosómica dominante, pero con una penetrancia muy variable (25-90%). La tasa de mortalidad es del 21% para los pacientes sintomáticos que no reciben terapia dentro de un año a partir del primer síncope (Schwartz et al., 2012). Sin embargo, dado que el 10-35% de los pacientes tienen un intervalo QT (QTc) corregido normal (36% de los pacientes con LQT1, 19% con LQT2, y 10% with LQT3), es posible que la prevalencia real sea mucho mayor. De hecho, hasta un 30% de los portadores de la mutación pueden cursar con un QTc normal, pero son más susceptibles a desarrollar arritmias malignas que el resto de la población.

Bases electrofisiológicas

La principal característica del SQTL es una marcada prolongación del intervalo QT del ECG asociada a una prolongación no uniforme en la duración de los PA ventriculares y del intervalo QT corregido (QTc) del ECG que resulta de un aumento en las corrientes despolarizantes de entrada de de Na+ y Ca2+ y/o una disminución en las corrientes repolarizantes de salida de K+. Esta prolongación de la DPA es más marcada en el epicardio que en el endocardio, lo que facilita la dispersión transmural de la repolarización (DTR) y de la recuperación de la excitabilidad ventricular y la aparición de pospotenciales tempranos que aparecen durante la fase 2 (meseta) y el comienzo de la fase 3 del PA ventricular. Estos pospotenciales tempranos que aparecen durante las fases 2 y 3 del potencial de acción pueden deberse a: 1) que la prolongación de la fase de meseta permite la reactivación-reapertura de los canales de Ca2+ tipo-L, 2) tiene lugar una reapertura repetitiva de los canales de Na+ durante la fase de meseta, lo que genera la corriente lenta de entrada de Na+ (INaL) y 3) la activación de activación de la corriente generada por el intercambiador Na+-Ca2+ (INCX). El inicio de pospotenciales tempranos en presencia de un aumento en la dispersión de la refractariedad entre las diversas regiones ventriculares modifica el patrón de conducción ventricular, pudiendo producir áreas de bloqueo unidireccional y conducción lenta, condiciones que pueden facilitar la reentrada ventricular. Por otra parte, la aparición de alternacia en la DPA, atribuida a una mayor pendiente de la curva de restitución de la APD junto con el gradiente de repolarización anormal también puede conducir a un bloqueo unidireccional de la conducción y, por lo tanto, a la reentrada. Sin embargo, en el SQTL, la velocidad de conducción o el periodo refractario ventriculares apenas si se modifican.

Bases genéticas

1. Síndrome de Romano-Ward. El síndrome de Romano-Ward se caracteriza por una gran heterogeneidad genética. Se han identificado, al menos, 16 loci distintos que si bien cursan con el mismo fenotipo (prolongación del QTc y aumento en la dispersión de la repolarización ventricular que facilitan la aparición de pospotenciales tempranos y de arritmias por reentrada), presentan una fisiopatología, curso clínico, pronóstico y tratamiento distintos.

Puede ser causado por mutaciones en varios genes que codifican subunidades de los canales K+ (KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2), de Na+ (SCN5A, SCN4B) o de Ca2+ tipo L (CACNA1C) activados por cambios de vooltaje, de los canales de K+ con rectificación interna (KCNJ2, KCNJ5), y en varias proteínas que interactúan con los canales (ANK2, CAV3, AKAP9, SNTA1), responsables de la orquestación de la repolarización cardíaca (Tabla 1). Sin embargo, en casi una cuarta parte de las familias con SQTL desconocemos el gen responsable. La penetrancia clínica de SQTL está en el rango del 40%, con un rango amplio del 25% al 100%. Los efectos dominantes negativos se explican mejor por la formación de complejos de canales tetraméricos disfuncionales formados por el ensamblaje de subunidades mutantes y nativas.

Los tres primeros genes identificados en el SQTL fueron: KCNQ1 (LQT1), KCNH2 (LQT2) y SCN5A (LQT3) que codifican la subunidad α que forma el poro de los canales que generan las corrientes IKs, IKr e INa, respectivamente. Las mutaciones en KCNQ1 y KCNH2 producen una pérdida de función con disminución de las corrientes de salida de K+ , mientras que las mutaciones en el gen SCN5A producen una ganancia de función que conduce a una prolongación de la repolarización ventricular AP y del intervalo QTc (Curran et al., 1995; Goldenberg y Moss, 2008). Las mutaciones en estos tres genes son responsables de hasta el 70% de casos de SQTL, mientras que los otros 13 genes contribuyen aproximadamente un 5-12% de los casos (Tester et al., 2006). Hasta en un 8% de los pacientes con SQTLc se pueden encontrar variantes en más de un gen; estos pacientes presentan un intervalo QTc aún más prolongado y una mayor incidencia de arritmias y MSC. La frecuencia de los eventos clínicos antes del inicio del tratamiento con β-bloqueantes desde el nacimiento hasta los 40 años de edad es significativamente mayor en los pacientes con LQT2 (46%) y LQT3 (42%) que con LQT1 (30%) (Priori et al., 2003), pero los eventos en los pacientes con LQT3 tienen más probabilidades de ser letales (Zareba et al., 1998).


Tabla. Genes que codifican canales iónicos cardiacos implicados en la génesis del SQTL (+): ganancia de función. (-): pérdida de función. SA: síndrome de Andersen-Tawil. INCX: Na+-Ca2+ exchanger current. ST: síndrome de Timothy.
Síndrome Locus Gen Proteína Corriente Función
QT LARGO Romano-Ward (autosómico dominante)
SQTL1 (30-35%) 11p15.5 KCNQ1 IKs (-)
SQTL2 (25-30%) 7q35-q36 KCNH2 Subunidad α IKr (-)
SQTL3 (5-10%) 3p21 SCN5A Subunidad α INaL (+)
SQTL4 4q25-q27 ANK2 Anquirina 2 NCX, INa,K (-)
SQTL5 21q22.1-q24.2 KCNE1 Subunidad β (MinK) IKs (-)
SQTL6 21q22.1-q22.2 KCNE2 Subunidad β (MiRP1) IKr (-)
SQTL7 (SA) 17q23.1-q24.2 KCNJ2 Subunidad α IK1 (-)
SQTL8 (ST) 12p13.3 CACNA1C Subunidad α Cav1.2 ICa,L (+)
SQTL9 3p24 Cav3 Caveolina-3 INaL (+)
SQTL10 11q23.3 SCN4B Subunidad β 4 INaL
Ito
(+)
SQTL11 7q21-q22 AKAP9 (Yotiao) Proteína reguladora IKs (-)
SQTL12 20q11.2 SNTA1 Sintrofina α 1 INaL (+)
SQTL13 11q23.3-24.3 KCNJ5 Subunidad  (Kir2.3) IKACh (-)
SQTL14 14q32.11 CALM1 Calmodulin-1 ICa,L (+)
SQTL15 2p21 CALM2 Calmodulin-2 ICa,L (+)
SQTL16 19q13.32 CALM3 Calmodulin-3 ICa,L (+)
SA: Síndrome de Andersen-Tawil. ST: Síndrome de Timothy
QT LARGO Jervell-Lange-Nielsen (autosómico recesivo)
JLN1 11p15.5 KCNQ1 Subunidad α IKs IKs (-)
JLN2 21q22.1-q22.2 KCNE2 Subunidad β (MinK IKr (-)

El SQTL1 se asocia con mutaciones en el gen KCNQ1. Las mutaciones localiazadas en los segmentos transmembranas están relacionadas con un QTc más largo, eventos cardíacos más frecuentes y una mayor prolongación del QTc con el ejercicio (Jons et al., 2009). Las mutaciones en los lazos intracitoplasmáticos afectan a los sitios de fosforilación mediada al aumentar el tono simpático y  se asocian específicamente con una prolongación del QT durante el ejercicio, aunque el QT puede ser normal en reposo. Las mutaciones en los bucles citoplásmicos de la proteína KCNQ1 o las mutaciones que producen un efecto dominante negativo se asocian con un peor pronóstico, especialmente cuando se comparan con las mutaciones que afectan a las regiones C-terminales de la proteína, pero responden más favorablemente a los b-bloqueantes (Goldenberg et al., 2006; Jons et al., 2009).

El SQTL2 se asocia con mutaciones con pérdida de función en el gen KCNH2 y da como resultado una reducción de la IKr, un retraso de la repolarización y una prolongación del intervalo QT. Las mutaciones homocigotas dan como resultado la muerte intrauterina y si el individuo sobrevive presenta una marcada prolongación del QT. Por lo tanto, las mutaciones heterocigotas en HERG son la norma en pacientes con SQTL2. Las mutaciones con cambio de sentido asociadas al SQTL2 pueden causar la pérdida de la función por varios mecanismos (Anderson et al, 2008; Sanguinetti, 2010): 1) por producir un plegamiento defectuoso de la proteína. Las proteínas mal plegadas se retienen en el retículo endoplásmico (ER) y las subunidades allí retenidas se degradan rápidamente por la vía ubiquitina-proteasoma. Este es el caso de las mutaciones HERG Y611H y V822M (Zhou et al., 1998). 2) Interrumpir el tráfico desde el RE hacia el aparato de Golgi y la membrana superficial. 3) Alterar las características de la activación de canales hERG. Las mutaciones que aceleran la inactivación (p. ej., G584S) (Zhao et al., 2009) o la velocidad de desactivación (p. ej., M124R u otras mutaciones en el dominio PAS) (Sushi et al., 2005) reducen la IKr durante la repolarización de la PA. 4) Otras mutaciones (I593R y G628S) se procesan de manera similar a la proteína hERG nativa, pero no producen canales funcionales. Otras mutaciones sin sentido causantes del LQT2 (W1001X, R1014X) disminuyen los niveles de ARNm mutado al inducir su degradación mediada por mutaciones terminadoras, un mecanismo celular de vigilancia del ARNm para detectar mutaciones terminadoras (las que crean nuevos codones de paro) y evitar la expresión de proteínas truncadas o erróneas (Gong et al., 2007). Con la excepción de la asociación infrecuente con la epilepsia, las mutaciones de KCNH2 no producen enfermedades en otros órganos además del corazón.

Las mutaciones que ocurren en los canales de K+ pueden causar una pérdida de función y una disminución de las corrientes de salida de K+ porque: 1) las subunidades de proteínas mutantes y de tipo salvaje pueden unirse y ejercer un efecto negativo dominante sobre la corriente; 2) algunas subunidades mutantes pueden no unirse con los péptidos de tipo nativo, lo que resulta en una pérdida de función que se reduce en ≤50% (haploinsuficiencia); 3) las mutaciones interfieren con el tráfico de subunidades intracelulares, impidiendo que los péptidos mutados alcancen la membrana celular; 4) cambios en la apertura-cierre (compuerta) del canal, y 5) cambios en la respuesta del canal a la estimulación simpática y/o en la nitrosilación del canal iónico (Sanguinetti, 2010).

SQTL3. Comprende entre el 5% y el 10% de los pacientes con SQT (la incidencia se estima en 1: 20,000). El SQTL3 resulta de mutaciones con ganancia de función (la mayoría son mutaciones sin sentido) en el gen SCN5A por al menos 4 mecanismos distintos (ver Clancy y Kass, 2005).
1) La mayoría de las variantes son mutaciones con cambio de sentido que interrumpen la inactivationn rápida del canal, lo que facilita la reapertura repetitiva del mismo durante la fase de meseta del PA y genera la corriente tardía de entrada de Na+ (INaL) (Bennet et al., 1995). Este aumento en la entrada de Na+ prolonga la fase de meseta y retrasa la repolarización y prolonga la DPA ventriuclar y el QT, lo que facilita la aparición pospotenciales tempranos que generan las torsades de pointes (Yan et al., 2001). Este es el caso de la delección de lisina, proina y glutamina (ΔKPQ) en el lazo intracelular entre DIII y DIV; estos 3 aminoácidos son críticos para la inactivación rápida del canal (Bennet et al., 1995). Debido a que el canal no inactiva o inactiva pero se vuelve a abrir, se genera la marcada INaL durante las fases 2 y 3 del PA ventricular que prolonga marcadamente el intervalo QT, facilita la reactivación de ICaL e induce la aparición de postpotenciales tempranos que desencadenan una TV polimórfica (torsade de pointes) (Clancy y Rudy, 1999; Yan et al., 2001). Las mutaciones que producen la INaL se localizan en las regioenes implicadas en la inactivación rápida (es decir, el segmento S4 en DIV, el lazo entre DIII-DIV y los bucles citoplasmáticos entre los segmentos S4 y S5 de DIII y DIV), o en regiones que estabilizan la inactivación rápida (p. ej., el extremo C) (Tester et al., 2005, Zimmer y Surber, 2008). El C-terminal probablemente interactúa con el lazo entre DIII-DIV para estabilizar la oclusión del poro durante la inactivación. Las mutaciones puntuales en el extremo C del canal Na + (E1784K, 1795insD, Y1795C) también interrumpen la inactivación de manera similar a las mutaciones que afectan la compuerta de inactivación del lazo entre DIII y DIV (An et al., 1998; Veldkamp et al., 2000 ; Rivolta et al., 2001).

2) Con menos frecuencia las mutaciones facilitan la reapertura del canal previemente inactivado generando una corriente de Na+ ("window current") en el rango de potenciales a los que la activación y la inactivación del canal se superponen que puede generar generar pospotenciales tempranos al final de la fase de repolarización (Amin et al., 2010). La INa window aumenta cuando la inactivación de los canales mutados se produce a niveles más despolarizadas, mientras que la activación no se modifica, lo que aumenta el rango de voltajes a los que el canal puede reactivarse y generar la INa (Wang et al., 1996).
Estos dos mecanismos ejercen sus efectos durante las fases 2 y 3 del PA, donde normalmente la amplitud de la INa es <1% de la corriente responsable de la fase 0 del PA. El retraso en el proceso de repolarización desencadena posdespolarizaciones precoces, especialmente en Purkinje y las células M, que presentan ya normalmente una duración del PA prolongada e inducen la aparición de torsades de pointes (Yan et al., 2001).
3) Las mutaciones pueden inducir una recuperación más rápida de la inactivación, lo que aumenta la INa al incrementar la fracción de canales disponibles para la activación durante despolarizaciones posteriores (Amin et al., 2010). Este es el caso de los canales mutantes I1768V que se recuperaron 2.4 veces más rápido de la inactivación que nativos y presenta menos inactivación lenta (Groenewegen et al., 2003; Rivolta et al., 2002). Ambos efectos podrían conducir a una mayor probabilidad de apertura de los canales mutantes durante la fase 3 repolarización del PA, lo que también conduce a una marcada prolongación de la DPA y a la aparición de pospotenciales tempranos (Clancy et al., 2003).
4) Las mutaciones pueden aumentar en la expresión de las subunidades α en la membrana celular y, por lo tanto, la amplitud de la INa pico. Ello puede ser el resultado de un incremento en la expresión de las subunidades α mutantes a través un aumento en la traducción del ARNm o en el tráfico de proteínas hacia el sarcolema, una disminución en la degradación de la proteína o la modulación alterada por las subunidades β y otras proteínas reguladoras (Amin et al., 2010).

El SQTL4 está relacionado con mutaciones con pérdida de función en el gen ANK2 que codifica la anquirina B (Mohler et al, 2003,2004), una proteína de anclaje necesaria para la correcta localización del intercambiador Na+/Ca2+ (NCX1), la ATPasa Na+/K+-ATP, el receptor de IP3 (IP3R) y el canal Cav1.3 en la membrana. Las mutaciones causan un aumento de intracelular de Na+ que facilita la aparición de postpotenciales y arritmias durante la stimulación adrenérgica (Ackerman y Mohler 2010).

SQTL5 y 6. Las mutaciones en los genes KCNE1 y KCNE2 que codifican subunidades auxiliares MinK y MiRP1 están vinculados a los SQTL5 y 6, respectivamente (Abbott et al., 1999; Splawski, et al., 1997). El SQTL9 está asociado a mutaciones en el gen CAV3 que codifica la caveolina 3 (Vatta et al., 2006), una proteína que coinmunoprecipita con la subunidad Nav1.5 (Yarbrough et al., 2002). Mutaciones en CAV3 aumentan 2-3 veces la INa sin modificar el gating del canal (Vatta et al., 2006).

SLQT10. Está ligado a mutaciones en el gen SCN4B que codifica la subunidad β 4 del canal Na+ (Medeiros-Domingo et al., 2007). Cuando se coexpresa de forma heteróloga con SCN5A, la mutación desplaza la curva de inactivación del canal de Na+ hacia potenciales más positivos, pero no modifica la activación; ello conduce a un aumento en la corrientes de Na+ de ventana a niveles de potencial de membrana que corresponden a la fase 3 del PA.

SLQT11. Está ligado a mutaciones en el gen AKAP9 (a kinase anchor protein-9) ue codifica la Yotiao, una proteína de anclaje que facilita la fosforilación de KCNQ1 por la proteína quinasa A y modula la respuesta de IKs a la estimulación β-adrenérgica(Chen et al., 2007). Las mutaciones impiden el aumento de IKsen respuesta a la estimulación β-adrenérgica lo que lleva a un fenotipo clínico similar al del LQT1 y LQT5 (Marx et al., 2002).

SQTL12. Está asociado a mutaciones en el gen SNTA1 que codifica la sintrofina-1 (Ueda et al, 2008; Chen et al, 2009), una proteína adaptadpra citoplásmica que permite la interacción entre Nav1.5, la óxido nítrico sintasa (NOS) neuronal y Ca2+-ATPase del sarcolema (PMCA4b). La PMCA inhibe la síntesis de óxido nítrico (NO) por la NOS y el NO induce la S-nitrosilación de la subunidad Nav1.5, disminuye la inactivación del canal y aumenta las densidades de INaL. La mutación en SNTA1 libera la inhibición de la NOS neuronal producida por la PMCA4b, lo qaumenta la amplitud de las cvorrientes de Na+ pico (INa) y tardía (INaL) a través de la S-nitrosilación del canal de Na+ cardíaco.

El SQTL13 ha sido identificado en una familia china portadora de una mutación en el gen KNCJ5, que codifica para la subunidad Kir3.4 que genera la IKACh (Yang et al., 2010). La proteína mutante interfiere con la formación de canales funcionantes.

SQTL14/15. Dos formas malignas de SQTL se ha descrito en niños con mutaciones en los genes CALM1 y CALM2 que codifican la calmodulina, que conducen a la muerte dee paciente en la infancia temprana (Crotti et al., 2013).
La calmodulina transduce las señales de Ca2+ para modular la actividad de diversos canales de iones cardíacos, quinasas y otras proteínas diana. La calmodulina sirve como sensor de Ca2+ para la inactivación Ca2+-dependiente de de los canales de Ca2+ tipo L (Peterson et al., 1999) y modula los canales KCNQ1/KV7.1 responsables del componente lento de la corriente rectificadora retardada (IKs) (Shamgar et al., 2006). La calmodulina también está implicada en la inactivación de los canales de Na+ cardiacos y la interrupción de esta interacción podría provocar una disfunción del canal de Na+ y trastornos de la conducción (Potet et al., 2009). Por lo tanto, la inhibición de la calmodulina retrasa la repolarización y establece las condiciones para la aparición de potpotenciales tempranos y de actividad desencadenada. Los portadores de mutación presentaban paradas cardíacas recurrentes secundarias a taquiarritmias ventriculares, un intervalo QTc severamente prolongado (> 600 ms), evidencia de inestabilidad eléctrica cardiaca (alternancia de onda T) y bloqueo AV intermitente 2:1. La FV generalmente se desencadenaba por la activación adrenérgica, y aparecía de forma espontánea o era precedida por un corto período de TV polimórfica que no iba precedida de ninguna pausa. Además, la mayoría de los portadores mostraban déficits neurológicos (epilepsia, retrasos del desarrollo neurológico) de gravedad variable que podrían atribuirse a una lesión cerebral secundaria a un paro cardíaco o, posiblemente, a una mayor susceptibilidad a una lesión neuronal en el contexto de una insuficiencia circulatoria.
Cuando el canal mutado se expresa en otros tejidos, el SQTL se asocia a síntomas extracardíacas. Este es el caso del syndrome de Andersen-Tawil (SQTL7), un trastorno autosómico dominante asociado a mutaciones en el gen KCNJ2 que codifica el canal con rectificación interna Kir2.1 que afectan a los residuos que participan en su regulación por el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) o que impiden el tráfico del canal a la membrana plasmática. Los pacientes presentan prolongación del intervalo QT, ondas U marcadas, parálisis periódica hipopotasémica, desarrollo esquelético anormal, características dismórficas faciales (micrognatia, clinodactilia, hipertelorismo, disminución del conjunto de oídos) y arritmias ventriculares que incluyen TV polimórfica o bidireccional (Plaster et al., 2001; Yoon et al. al., 2011). El síndrome de Timothy (SQTL8) se asocia a mutaciones con ganancia de función en el gen CACNA1, que codifica la α-subunidad del canal Cav1.2. Estos pacientes presentan una marcada prolongación del intervalo QTc asociada a malformaciones faciales (cara redonda, puente nasal plano, retroceso de la mandíbula superior, sindactilia), defectos congénitos del corazón, bloqueo AV, hipoglucemia intermitente, trastornos cognitivos, autismo, fusiones interdigitales y una respuesta inmune reducida (Splawski et al., 2004). La mutación con cambio de sentido G406R localizada en el lazo citoplásmico existente entre los dominios I y II, produce corrientes mantenidas de Ca2+ como consecuencia de la pérdida casi completa de la inactivación del canal tipo-L, lo que podría conducir a una sobrecarga intracelular de Ca2+ en múltiples tejidos. Hasta en un 5-8% de los pacientes con SQTL pueden presentar variantes en más de un gen; estos pacientes presentan un intervalo QTc aún más prolongado y una mayor incidencia de arritmias y MSC. Variantes comunes que pueden modificar el intervalo QT. El gen NOS1AP codifica la proteína adaptadora de óxido nítrico sintasa 1 (NOS1AP), también conocida como ligando PDZ C-terminal de la proteína neuronal de óxido nítrico sintasa-CAPON), es un regulador neuronal de óxido nítrico sintasa. La proteína CAPON se expresa en el corazón e interactúa con NOS1 para acelerar la repolarización cardíaca por bloquear el canal de Ca2+ tipo L (Chang). Las variantes de NOS1AP modulan el riesgo en el STL y dos variantes intrónicas se han asociado con MSC incluso tras normalizar el intervalo QT (Deo et al., 2012). Esta asociación conduce a un aumento del 30% en el riesgo de MSC en los participantes blancos, pero no en los afroamericanos (Deo et al., 2012; George, 2009). La variante S1103Y en el gen SCN5A es común en los afroamericanos (el 13% es heterocigoto) y aumenta el riesgo de proarritmia en más de 8 veces en los sujetos portadores (George, 2009). Esta variante produce una inactivación anormal del canal de Na+ conduce a una mayor susceptibilidad a a los postpotenciales tempranos; de hecho, los homocigotos para SCN5A-S1103Y presentan un riesgo 24 veces mayor de arritmias ventriculares y muerte súbita (George, 2009).
El gen SCN10A se expresa en las aurículas y ventrículos humanos y codifica el canal de Na+ Nav1.8 (Chambers et al., 2010). Datos obtenidos en ratones Scn10a-/- muestran que los animales presentan un intervalo PR más corto, sugiriendo que SCN10A puede participar en la regulación de la conducción intracardiaca. De hecho, un polimorfismo de un sólo nucleótido no-sinómico (rs6795970) identificado en población asiática y europea se asocia a una prolongación de de la conducción cardiaca (prolongación de las ondas P y de los intervalos PR y QRS) (Chambers et al., 2010).


2.Síndrome de Jervell y Lange Nielsen. Está causado por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en los genes KCNQ1 y KCNE1 que codifican las subuniddaes que generan la IKs(Schwartz et al., 2006). Las mutaciones no muestran efectos dominantes negativos, lo más probable porque las proteínas mutantes no son estables o no formen heteromultímeros con subunidades nativas. La mayoría de las mutaciones (80%) están en el gen KCNQ1. Los β-bloqueantes presentan una eficacia parcial, por lo que el 51% de los pacientes tuvieron eventos a pesar del tratamiento y el 27% presenta paro cardíaco y MSC. Los subgrupos con menor riesgo son las mujeres, los pacientes con QTc ≤ 550 ms y aquellos sin eventos en el primer año de vida o con mutaciones en KCNE1 (Schwartz et al., 2006).

Síntomas

El SQTL presenta una penetrancia baja y muy variable (55%, 70% y 80% en los SQT1, SQT2 y SQT3, respectivamente), lo que indica que 2 de cada 5 portadores de una mutación tienen un QTc normal (Priori et al., 1999, 2003). Esto ocurre incluso en pacientes con historia previa de síncope, aunque ellos son más susceptibles a desarrollar arritmias ventriculares malignas que el resto de la población. Algunos pacientes pueden permanecer asintomáticos durante mucho tiempo, de modo que la MSC puede ser la primera manifestación clínica de un individuo joven "aparentemente sano". Otros pacientes presentan mareos o sensación de desvanecimiento (presíncope), síncope y convulsiones y la MSC. El síncope puede comenzar a edades tempranas de la vida, a menudo en la infancia (antes de los 10 años, lo que indica un curso maligno), pero la frecuencia y la intensidad de los síntomas pueden disminuir al llegar a la edad adulta. La aparición de un síncope durante la realización deuna  actividad física o emoción fuerte es un signo que sugiere que el paciente puede presentar un SQTL; cuando además hay un historial familiar de síncope inexplicable o de SCD, la posibilidad de que nos enfrentemos a un SQTL aumenta significativamente. Cuando las convulsiones  se producen en niños, éstas pueden ser diagnosticados erróneamente de crisis epilépticas. Por lo tanto, se recomienda realizar un ECG en todos los niños y jóvenes que han tenido un episodio de síncope y/o convulsiones de causa desconocida. Desafortunadamente, muchas veces sí se realiza un electroencefalograma (EEG), pero raramente un ECG.

Factores que desencadenan los eventos cardiacos. Son específicos del gen y de la mutación.
a) En los pacientes con LQTS1 los síntomas aparecen durante el ejercicio (nadar, correr) o situaciones de estrés (llorar, enfado, dolor, hacer un examen) y emociones, razón por la que estos pacientes no deben practicar en deportes competitivos. No es pues una sorpresa que estos pacientes responsdan muy bien a los bloqueantes b-adrenérgicos. En reposo, la IKsjuega un pobrre papel, pero su importancia aumenta a frecuencias cardíacas altas y durante la estimulación adrenérgica, lo que le permite jugar un papel important en el acortamiento de la DPA en estas condiciones (Schwartz et al., 2001; Terrenoire et al., 2005). Por lo tanto, IKses responsable de la reserva de repolarización en reposo, y sirve para acortar el intervalo QT cuando se produce un aumento de la frecuencia cardiaca  en respuesta al estrés emocional o el ejercicio físico. Una inhibición de la IKspuede prevenir el acortamiento adecuado de la DPA durante ejercicio, lo que puede explicar por qué el ejercicio es un disparador común para la muerte súbita en pacientes con SQTL asociado a mutaciones en KCNQ1.
b) Los pacientes con LQTS2 asociado a mutaciones con pérdida de función en KCNH2 experimentan los eventos durante el sueño y el ejercicio, pero presentan una vulnerabilidad particular a estímulos auditivos (ruido inesperado: relojes de alarma, teléfonos ruidosos, timbres, sirenas) o a estímulos emocionales, en los 9 meses después del parto o en presencia de hipopotasemia. los pacientes corren un mayor riesgo, especialmente cuando se despiertan del sueño o del reposo por un ruido repentino; por lo tanto, los teléfonos y los relojes de alarma deben ser retirados de sus habitaciones (Schwartz et al., 2001). Cuando los padres tienen que despertar a sus hijos por la mañana, deben hacerlo con suavidad y sin gritar.
c) En pacientes con SQTL3 la amplitud de la INaL y la DPA ventricular aumentan cuando los canales se activan a frecuencias lentas. De acuerdo con esta idea, los pacientes con SQTL3 experimentan los eventos cardíacos mientras están dormidos o en reposo (Schwartz et al., 2001). Ellos responden peor a los b-bloqueantes y presentan un pronóstico bastante adverso en ausencia de tratamiento. El QTc prolongado y la presencia de síncope predisponen a los pacientes con LQT3 a eventos cardíacos potencialmente mortales.

¿Cómo se diagnostica el SQTLc?

El hallazgo de que existe una relación entre edad, sexo, duración del QTc, historia familiar, genotipo y curso clínico, permite estratificar el riesgo del paciente y seleccionar el tratamiento médico más adecuado. A continuación describimos los criterios diagnósticos:

* En 1993, Schwartz PJ, et al., publicaron los criterios diagnósticos para el SQTLc que siguen vigentes aún hoy en día (Tabla). Como se puede observar, incluyen criterios electrocardiográficos, la historia clínica y la historia familiar.
Diagnóstico del síndrome de QT largo (Priori et al., 2015) Clase Nivel
Se diagnostica un SQTL en presencia de:
  • QTc ≥ 480 ms en un ECG de 12 derivaciones repetidos o
  • Puntuación de riesgo de SQTL > 3* (see Table 1)
I C
Presencia de una mutación patogénica confirmada, independientemente de la duración del QT I C
Presencia de un QTc ≥ 460 ms en un ECG de 12 derivaciones en pacientes con un episodio de síncope inexplicable en ausencia de causas secundarias de prolongación del QT IIa C
£1 punto = probabilidad baja de SQTL. >1-3 puntos = probabilidad intermedia. ³3.5 points = probabilidad alta. *Un mismo miembro de una misma familia no puede estar en A y en B. ‡ See xcluyen mutuamente. Schwartz et al., 1993; 2006.
Tabla. Criterios diagnóstico del SQTLc £1 punto = probabilidad baja de SQTL. >1-3 puntos = probabilidad intermedia. ³3.5 points = probabilidad alta. *Un mismo miembro de una misma familia no puede estar en A y en B. ‡ See xcluyen mutuamente. Schwartz et al., 1993; 2006.
Puntos
Hallazgos electrocardiográficos
Intervalo QT corregido, segundos
  ≥ 0.48 3
 0.46-0.47 2
 0.45 (en varones) 1
Torsades de pointes 2
Alternancia de la onda T 1
Onda T mellada en 3 derivaciones 2
Frecuencia cardiaca lenta para su edad 0.5
Historia clínica
Síncope
 Con estrés 2
 Sin estrés 1
Sordera congénita 0.5
Historia familiar
A. Miembros de la famlia con SQTL 1
B. MSC inexplicada antes de los 30 años 0.5

Se considera que los pacientes con ≥ 3.5 puntos tiene una alta probabilidad de presentar un evento. Sin embargo, asi un 50% de los pcientes con SQTL no presentan una marcada prolongación del intervalo QT del ECG (Sy et al., 2011) y portadores de mutaciones silentes (que presentan un QTc normal en reposo) representan el 36%, 19% y 10% de los pacientes con SQTL1, SQTL2 y SQTL3, respectivamente (Priori et al., 2003).

Características electrocardiográficas

El ECG es la mejor forma de diagnosticar el SQTLc, ya que en muchos pacientes nos mostrará un intervalo QT prolongado. No obstante, el ECG puede ser normal, incluso en pacientes con historia de síncopes. Se considera como prolongado un intervalo superior a 440 milisegundos, fronterizo o límite cuando existe una prolongacion del QT de entre 450 a 470 milisegundos, y patológico cuando el QT es superior a 480 milisegundos en mujeres o 470 en hombres. La duración del QT puede variar en cada paciente, incluso llegando a ser normal en algunas circunstancias (aunque siguen presentado riesgo de síncopes por arritmias ventriculares). La presencia de QTc >500 mseg (en ausencia de síncope o antecedentes familiares) en más de una ocasión es suficiente para el diagnóstico de LQTS. Siin embargo, la precisión en el diagnóstico del SQTL se ve dificultada por la observación de que los pacientes pueden tener valores de QTc dentro de los límites normales, incluso si son genotipo positivos, o pueden mostrar una prolongación de QT solo en circunstancias específicas, lo que da lugar a una posible superposición significativa en el QTc entre los controles sanos y los pacientes con LQTS. . Un QTc> 445 ms a 4 minutos en recuperación después del ejercicio aumenta la probabilidad de LQTS con mayor especificidad.

En 1995, Moss y cols propusieron que el patrón de la onda T del ECC podía variar según el genotipo del SQTL. Así, el SQTL3 cursaría con un segmento ST prolongado y una onda T estrecha y picuda, eL SQTL2 con una onda T de baja amplitud y mellada (bífida) y el SQTL1 con una onda T ancha.

Otras características ECG son (Moss et al., 2002, 2007, Schwartz et al., 1993, 2006, Zhang et al., 2000): 1) una mayor dispersión del intervalo QT, que refleja las diferencias regionales en la repolarización ventricular. La repolarización en el corazón es normalmente heterogénea debido a la diferencia en la duración del potencial de acción en las diferentes regiones (ventrículo derecho vs. izquierdo o epicardio us. endocardio) como consecuencia de la distinta expresión de los diversos canales iónicos. La dispersión del intervalo QT es de 48 ± 18 mseg en sujetos normales y este valor aumenta de forma significativa en pacientes con SQTLc, estando este incremento relacionado con un riesgo mayor de presentar arritmias ventriculares malignas. 2) Alteraciones de la onda T: con alternancia en la polaridad, apariencia bifásica, variaciones en la amplitud o muescas. La alternancia de la onda T (variación latido a latido de la amplitud, morfología y polaridad de la onda T en ritmo sinusal, sin variaciones en el complejo QRS) es un indicador de inestabilidad eléctrica, que refleja la dispersión regional en la repolarización y, en ocasiones, precede a la FV. 3) Signos de disfunción del nodo sinusal (SQTL4), bradicardia sinusal (SQTL1 y SQTL3) y/o pausas sinusales. 4) Bloqueo AV 2:1 aparece en el 4-5% de los pacientes, particularmente en los que presentan SQTL2, SQTL3 y SQTL8, y se asocia a una alta mortalidad a pesar del tratamiento con β-bloqueantes y/o un DAI. 5) Muchos episodios de torsades de pointes están precedidos por disminuciones repentinas en la frecuencia cardiaca o de una pausa seguida de una extrasístole: intervalo RR "corto–largo–corto" (Viskin et al., 2000). Una pausa eléctrica aumenta el intervalo QT y la heterogeneidad de la repolarización ventricular y la aparición de un latido prematuro durante la parte vulnerable de la repolarización pueden precipitar la TV.

Otras pruebas diagnósticas. El Holter de 24-48 horas puede ser de gran ayuda en pacientes con un ECG normal. Sin embargo, es posible que individuos con un SQTL presenten un ECG normal en varios chequeos de rutina. También se puede realizar una prueba de esfuerzo que nos permite detectar un QT anormal que no se había observado en el paciente en reposo. La infusión i.v. de adrenalina o de isoproterenol ayuda predecir el genotipo (SQTL1, SQTL2 o SQTL3) y mejora el diagnóstico clínico, (Shimizu et al., 2004). La estimulación β-adrenérgica activa la IKs(las células M tienen una IKsmás pequeñas), la ICaL y la corriente generad por el intercambiador de Na+/Ca2+ (INCX). En condiciones normales, el isoproterenol (ISO) i.v. acorta la DPA en el endocardio, el epicardio y las células M y el intervalo QT sin cambios importantes en la dispersión transmural de la repolarización (DTR) y sin que aparezacn TdP. En pacientes con SQTL1 (IKsreducida), el ISO prolonga la DPA de las células M pero abrevia la DPA en las células epicárdicas y endocárdicas, lo que produce un aumento persistente de la DTR. En estas condiciones, la ISO prolonga notablemente el intervalo QTc en el momento del acortamiento máximo del intervalo RR y esta prolongación persiste en el tiempo. En pacientes con SQTL2, el ISO inicialmente prolonga de forma transitoria (2 min) la DPA de las células M y luego acorta la DPA de las células M y la duración del QT que alcanzan su valor control al cabo de unos 10 minutos. Sin embargo, el ISO acorta la DPA epicárdica y endocárdica todo el tiempo (lo más probable debido a los niveles de IKs son más altos en estas células), lo que resulta en un aumento transitorio en la DTR que precipita la TdP. La naturaleza transitoria de estos cambios tras aumentar la actividad simpática puede explicar por qué los eventos cardíacos en pacientes con SQTL2 generalmente ocurren después de un sobresalto (reloj de alarma, timbre de teléfono o sirena de ambulancia, etc.). En pacientes con SQTL3, el ISO produce un acortamiento persistente de la DPA y del intervalo en los tres tipos de células ventriculares, lo que lleva a una disminución de la DTR (es decir, la prolongación del QT es mucho menos marcada en pacientes con LQT3) y en la incidencia tanto espontánea como TdP inducida por la estimulación simpática. Estos resultados sugieren que la estimulación simpática. puede proteger contra los eventos cardíacos en pacientes con LQT3 y es consistente con la observación de que estos pacientes suelen tener eventos cardíacos en reposo o durante el sueño cuando el tono simpático sea bajo.

El diagnóstico se confirma con la identificación de alguna mutación en alguno de los genes que codifican los canales iónicos causantes del SQTL, aunque hasta un 25–30% de los pacientes con SQTL permanecen sin diagnóstico genético a pesar de la secuenciación completa de todos los genes descritos.

¿Cuál es el pronóstico?

A pesar de la heterogeneidad genética, 3 genes explican >90% de los casos de SQTL: KCNQ1 (SQTL), KCNH2 (SQTL) y SCN5A (SQTL). La evolución de los pacientes con SQTL es muy variable, dependiendo de la edad, el sexo, la duración del intervalo QTc, el genotipo del SQTL y la respuesta al tratamiento (Priori et al., 2003). Se considera que el riesgo es bajo (<30%) en pacientes con un QTc <500 ms, si son varones con un SQTL2 o en pacientes con una mutación causante de un SQTL1 o SQTL2 (Figura). El riesgo es intermedio (30-50%) en pacientes con un QT <500 ms si son varones con un SQTL3 o mujeres con un SQTL2 o un SQTL3 o si son mujeres que presentan un QTc 500 m y un SQTL3. El riesgo es alto (>50%) incluye a mujeres con un SQTL2 y varones con un SQTL3 que presentan un QTc ≥ 500 ms independientemente de otros factores de riesgo (Priori et al., 2003). La frecuencia de eventos clínicos antes del inicio de la terapia con β-bloqueantes desde el nacimiento hasta los 40 años de edad es significativamente mayor en pacientes con un SQTL2 (46%) y SQTL3 (42%) en comparación con aquellos con un SQTL1 (30%). También hay evidencia de que los eventos en pacientes con un SQTL3 tienden mayor probabilidad de ser letales y parecen ocurrir más tarde en la infancia, durante o después de la pubertad.

Figura. Riesgo de 5 años de eventos arrítmicos que ponen en peligro la vida del paciente (LAE) según el genotipo y intervalo QTc antes del tratamiento. En la parte superior se muestra el efecto de los b-bloqueantes (Mazzanti et al., 2018). La columna de la izquierda indica el riesgo a 5 años de ELA que corresponde a cada grupo de pacientes con códigos de colores caracterizados por la duración del QTc y el genotipo (de verde: menor riesgo; rojo: mayor riesgo). La columna de la derecha indica el porcentaje de pacientes en cada categoría codificada por colores presentes en la cohorte. BB: b-bloqueantes. HR: relación de riesgo. LAE: eventos arrítmicos que amenazan la vida; .QTc: intervalo QT corregido.

Las pruebas genéticas tienen implicaciones diagnósticas, pronósticas y terapéuticas en pacientes con SQTL. Las mutaciones con cambio de sentido (missense mutations) son las más comunes (78%, 67%, y 89% en KCNQ1, KCNH2 y SCN5A) y su localización determina el riesgo del paciente; la mutaciones sin sentido tienen un valor predictivo >99% independientemente de su localización (Kapa et al., 2009).

En pacientes con SQTL1 el riesgo de padecer un evento cardiaco es mayor en los pacientes presentan una mutación en los segmentos transmembrane o mutaciones dominantes negativas (que producen una disminución de la IKs>50%) que en los que la presentan mutaciones en el C-terminal o que producen haplinsuficiencia (Shimuzu et al., 2004; Moss et al 2007). Además, en los pacientes con SQTL1 (particularmente en varones) con mutaciones en los segmentos transmembrana la mayoría de los primeros eventos cardíacos ocurrían antes de los 15 años (sólo el 50% de los pacientes con mutaciones en el C-terminal). Los sujetos con mutaciones en el poro del canal presentaban síntomas más graves y una frecuencia dos veces mayor de eventos arritmogénucos cardiacos con respecto a los pacientes con mutaciones localizadas fuera del poro (Shimizu et al., 2009).

En pacientes con un SQTL2 las mutaciones localizadas en el poro del canal hERG que ejercen un potente efecto dominante negativo se asocian a más eventos cardiacos que las que se localizan en los extremo N- y C-terminal (Moss et al., 2002). Igualmente, el riesgo aumenta en los pacientes con mutaciones en los segmentos transmembrana S5-S6 y en el poro de los canales hERG. Los mutanciones localizadas en el poro del canal son más propensas a producir un efecto dominante negativo, ya sea aumentando la tasa de degradación de los conjuntos de subunidades multiméricas en el RE o en el aparato de golgi o por impedir la conductancia iónica si los canales son exportados con éxito desde el Golgi hasta la membrana plasmática.

Estratificación del riesgo

Estratificación de riesgo y tratamiento en el síndrome del QT largo
Recomendaciones Clase Nivel
Se recomiendan los siguientes cambios en el estilo de vida en los pacientes con diagnóstico de SQTL:
  • Evitar fármacos que prolongan el QT (http:// www.crediblemeds.org Corregir alteraciones electrolíticas (hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia) que pueden producirse por diarreas, vómitos o alteraciones metabólicas
  • Evitar desencadenantes específicos de arritmias según el genotipo (natación- SQTL1, exposición a ruidos bruscos-SQTL2)
I B
Los β-bloqueantes se recomiendan en pacientes con diagnóstico clínico de SQTL I B
Se debe considerar implantar un DAI más un β-bloqueante en pacientes con SQTL y parada cardiaca previa I B
Se deben considerar los β-bloqueante en portadores de una mutación causante de un SQTL e intervalo QT normal IIa B
Se debe considerar implantar un DAI además de los β-bloqueantes en pacientes con SQTL que hayan sufrido síncope y/o TV mientras reciben la dosis de β-bloqueantes adecuada IIa B
Se debe considerar la denervación simpática cardiaca izquierda para pacientes con SQTL sintomático si:
  • Los β-bloqueantes no son efectivos o tolerados o están contraindicados
  • La terapia con DAI está contraindicada o el paciente la rechaza
  • Los pacientes en tratamiento con DAI y β-bloqueantes sufren múltiples descargas
IIa C
Se puede considerar los bloqueadores de los canales de sodio (mexiletina, flecainida o ranolazina) como terapia añadida para acortar el intervalo QT de pacientes con SQTL3 y QTc > 500 ms IIb C
Se puede considerar el implante de DAI además de bloqueadores beta para portadores asintomáticos de una mutación patogénica en KCNH2 o SCN5A si el QTc es > 500 ms IIb C
No se recomienda realizar un estudio electrofisiológico con estimulación ventricular programada para la estratificación de riesgo de MSC III C

Tratamiento

Hay cuatro niveles de tratamiento del LQTS, aplicados de acuerdo con la gravedad del cuadro, pero los bloqueantes -adrenérgicos y el desfibrilador cardioversor implantable (ICD) representan la primera opción de terapia LQTS (Priori et al., 2015).

1. Consejos de estilo de vida. Todos los portadores de mutaciones genéticas, independientemente del genotipo, deben evitar los fármacos que prolongan el intervalo QT (ver www.crediblemeds.org), corregir las alteraciones electrolíticas (en particular la hipopotasemia) y evitar los desencadenantes específicos para las arritmias según el genotipo (ejercicio en pacientes con LQT1; retirar teléfonos, despertadores y relojes de alarma ruidosos en pacientes con LQT2. En paceientes con SQTL1 el ejercicio de alta intensidad debe restringirse, especialmente la natación, y no deben participar en deportes competitivos.

2. Bloqueantes β-adrenérgicos (β-bloqueantes).Son los fármacos más efectivos en la prevención de arritmias cardíacas y la MSC y se recomiendan en todos los pacientes con diagnóstico clínico de SQTL, sintomáticos o no (Clase IB). Los β-bloqueantes son más efectivos para reducir el riesgo de eventos cardíacos (síncope, paro cardíaco abortado, SCD) en pacientes con SQTL1 (90% de los pacientes tratados permanecen asintomáticos después de 5,4 años) en los que los eventos potencialmente mortales ocurren con mayor frecuencia durante los períodos de activación simpática. Este efecto beneficioso se ha correlacionado con la supresión del tono simpático que es uno de los disparadores de las torsade de pointes. La presencia de un QTc> 500 ms y un síncope antes de los 7 años de edad son marcadores de una mala respuesta a estos fármacos. Sin embargo, los β-bloqueantes son menos eficaces en el SQTL2.

Los β-bloqueantes son aún menos efectivos en pacientes con SQTL3 y los eventos cardíacos mayores ocurren con mayor frecuencia (10-15%) a pesar del tratamiento, posiblemente porque los eventos cardíacos ocurren con frecuencia en reposo y los β-bloqueantes disminuyen la frecuencia cardíaca (Bankston y Kass, 2009; Priori et al., 2004; Schwartz et al., 2001). De hecho, los pacientes con un SQTL2/SQTL3 tratados con una dosis máxima de β-bloqueantes muestran un riesgo relativo 2.81 y 4.0 veces mayor de presentar un evento arritmogénico que los que presentan un SQTL1. Esto llevó a la idea incorrecta de que los β-bloqueantes sonnpoco efectivos e incoluso podrían estar contraindicados en el SQTL3, especialmente en pacientes con los intervalos QT más largos a frecuencias cardíacas lentas con eventos arritmogénicos durante el sueño o el descanso cuando el tono adrenérgico es bajo. Ello se tradujo en un mayor uso de los DAI profilácticos en pacientes con SQTL3, incluso en pacientes que están asintomáticos. Este concepto erróneo es la consecuencia de incluir en los estudios a pacientes con SQTL3 que presentan eventos en el primer año de vida con un pronóstico extremadamente malo, independiente del tratamiento, con aquellos que presentan eventos en un momento posterior. Sin embargo, un estudio reciente realizado en 391 pacientes con SQTL3, demostró que los β-bloqueantes no solo no aumentan los eventos arrítmicos, sino que su uso se asociaba con una reducción del 83% en los eventos cardíacos en las mujeres. Su eficacia en varones no se pudo determinar de manera concluyente debido al bajo número de eventos que éstos presentaban (Wilde et al 2016). Sin embargo, el estudio no tenía poder suficiente para proporcionar una respuesta concluyente sobre si los β-bloqueantes eran efectivos en la prevención de eventos potencialmente mortales en pacientes con SQTL3 independientemente del sexo (Mazzanti et al., 2018).

El propranolol unen al estado inactivo del canal de Na+ y produce un bloqueo voltaje- y frecuencia del mismo, pero bloquea de forma más marcada la INaL que la INa pico (Bankston y Kass, 2009). Esto puede ser una ventaja en pacientes con SQTL3. Además, a altas concentraciones el propranolol también bloquea la IKr, lo que explicaría su menor capacidad protectora en el SQTL2 (Kawakami et al., 2006). La acción indeseable del bloqueo de la IKr es contrarrestada por sus efectos antiadrenergicos y el bloqueo de la INaL, así que el propranolol no es tan efectivo en estos pacientes como se esperaba. El propranolol (2-3 mg / kg / día o más en los casos más malignos) se ha usado ampliamente, pero necesita una ser administrado varias veces al día debido a su rápida metabolización. Nadolol (1- 1.5 mg/kg /día), es un bloqueante hidrofílico no cardioselectivo de acción prolongada pues presenta una semivida de 14-24 horas, que produce un blqoueo simpático más estable y duradero. En 1.710 pacientes con SQTL seguidos durante una mediana de 7.1 años, el nadolol producía una reducción significativa del riesgo del 62% y este efecto no dependía del genotipo (Mazzanti et al., 2018). Curiosamente, ni el propranolol (HR: 0.74) ni los β-bloqueantes selectivos (HR: 0.79) producían una reducción significativa en el riesgo de eventos arrítmicos potencialmente mortales. Abu-Zaitone et al (2014) estudiaron 1.530 pacientes a los que se les prescribían β-bloqueantes (atenolol, metoprolol, propranolol o nadolol). Aunque los 4 β-bloqueantes eran igualmente efectivos para reducir el riesgo de un primer evento cardíaco en pacientes con SQTL, su eficacia difería según el genotipo. El nadolol era el único β-bloqueante que producía una reducción significativa del riesgo en pacientes con SQTL2. Los pacientes que experimentan eventos cardíacos durante el tratamiento con β-bloqueantes presentaban un alto riesgo de eventos cardíacos posteriores, y el propranolol era el fármaco menos eficaz en este grupo de alto riesgo. Los β-bloqueantes pueden provocar una bradicardia excesiva, especialmente si la dosis aumenta gradualmente durante varias semanas. El incumplimiento del tratamiento con β-bloqueantes y el uso de fármacos que prolongan el QT son responsables de la mayoría de los fracasos atribuidos a los β-bloqueantes en pacientes con SQTL1 (Vincent et al., Circulation. 2009).

El efecto protector de los β-bloqueantes es desconocido, pero se ha correlacionado con la supresión del tono simpático que es uno de los factores desencadenantes de las torsades de pointes, el bloqueo de los canales de calcio de tipo-L y la disminución de la dispersión transmural del intervalo QTc (Moss et al, 2000; Gemma et al, 2011). Sin embargo, no todos los β-bloqueantes son igualmente eficaces. El propranolol y el nadolol son más efectivos que el atenolol y el metoprolol y el cambio de propranolol o nadolol al metoprolol se ha asociado con recurrencias trágicas (Chockalingam et al., 2012; Schwartz et al, 2012). Los datos con atenolol son limitados.

La Tabla resume 10 ensayos clínicos: 7 de cohortes (en rojo) y 3 series de tiempo interrumpidas (en azul)

Los resultados de estos estudios fueron analizados por Ahn et al (2017). Podemos ver que los β-bloqueante: 1) reducen de forma asignificativa los eventos cariacos (síncope, parada cardiaca abortada y MSC). 2) Su efecto aparecía en todos los genotipos, aunque como ya hemosmencionado el efecto en pacientes con SQTL3 era muy evidente en mujeres. 3) Existían diferencias entre los distintos β-bloqueantes. El nadolol era muy efectivos en pacientes con SQTL1 o 2, mientras que propranolol y atenolol eran sólo efectivois en el SQTL1, pero no en el SQTL2 y el metoprolol no era efectivo en ningún genotipo.

Otros tratamienos farmacológicos. 1) bloqueantes de los canales de Na+. En pacientes con SQTL3, mexiletina, flecainida y ranolazina acortan el intervalo QTc en pacientes con SQTL3 por sus propiedades bloqueantes de los canales de Na+ (Schwartz et al., 1995). Estos fármacs bloquean más la INaL que la INa pico. Sin embargo, el efecto puede ser específico de la mutación y la mayor parte de la experiencia clínica se ha obtenido con la mexiletina. Sin embargo, a altas concentraciones, estos fármacos también pueden bloquear el INa pico y ejercer efectos pro-arrítmicos al disminuir la excitabilidad cardíaca y disminuir la velocidad de conducción. In vitro, el efecto de la mexiletina está influenciado por las propiedades biofísicas de la mutación específica, de modo que la mexiletina acorta el intervalo QTc en pacientes con mutaciones de SCN5A que desplazan la inactivación hacia potenciales más negativos (es decir, inactivación más temprana) (R1626P, P1332L y R1626P) pero no es efectiva en otras mutaciones (S941N, M1652R) (Ruan et al., 2007, 2010). La mexiletina se puede administrar en el hospital a pacientes con SQTL3 y si el fármaco acorta el QTc> 40 ms, se recomienda asociarla al tratamiento -bloqueantes (Schwartz et al., 2012; Chockalingam et al., 2012). Muy recientemente, Zhu et al (2019) analizaron la relación entre el bloqueo de mexiletina y las propiedades biofísicas del canal y encontraron que la mexiletina alteraba la conformación del dominio de detección de voltaje (VSD) del canal cardiaco Na+ en el dominio III, que es el mismo VSD que muchas mutaciones asociadas al SQTL3 afectan.

Mazzanti et al (2016) estudiaron a 34 pacientes con SQTL 3 (edad media al inicio del tratamiento 22 años; intervalo QTc medio 509 ms) tratados con mexiletina oral durante 36 meses (8 ± 0,5 mg/kg). La mexiletina acortó significativamente el QTc (en 63 ± 6 ms) y redujo el porcentaje de pacientes con eventos arrítmicos (22% vs 3%), el número medio de eventos arrítmicos por paciente (0.43 ± 0.17 vs 0.03 ± 0.03) y la tasa anual de eventos arrítmicos (10.3% vs 0.7%). Los únicos pacientes que continuaron experimentando eventos arrítmicos durante el tratamiento con mexiletina fueron aquellos que, a pesar de mostrar un acortamiento de QTc >100 ms, permanecían en la categoría de "alto riesgo" con un QTc> 500 ms. Estos hallazgos sugieren que el objetivo terapéutico no debe ser el acortamiento de QTc, sino conseguir alcanzar valores de QTc <500 ms. Estos resultados confirmaban que la mexiletina producía una reducción importante de los eventos arrítmicos potencialmente mortales, por lo que podría ser una estrategia terapéutica eficaz en pacientes con SQTL3 (Mazzanti et al., 2016).

La ranolazina, un nuevo fármaco antianginoso que bloquea de forma selectiva la corriente lenta de entrada de sodio (INaL) en los canales mutados asociados al SQTL3 (ΔKPQ e Y1795C) (IC50 = 15 vs 135 μM). El efecto de la ranolazina se reduce significativamente cuando se produce una mutación en un residuo (F1760A) que contribuye de manera crítica al sitio de unión para los anestésicos locales (LA) en el canal de Na+, lo que confirma que la ranolazina interactúa con el sitio del receptor para LA en el canal de sodio. En pacientes con SQTL3, la ranolazina acorta la duración del intervalo QT a concentraciones a las que no modifica la frecuencia, la contractilidad o la velocidad de conducción cardiacas (Moss et al., 2008).

En el SQTL2 la prolongación del intervalo QTc disminuye o se normaliza a frecuencias cardíacas rápidas (taquicardia) y se acentúa a frecuencias cardiacas lentas. La IKr disminuye marcadamente en pacientes con hipopotasemia, lo que explica la aparición de torsades de pointes en estas circunstancias y el acortamiento del QT cuando se administra un fármaco que produzca hiperpotasemia (p.ej., espironolactona) o suplementos de K+, aunque sus efectos sean en ocasiones modestos (Compton et al., 1996; Etheridge et al., 2003).

El isoproterenol i.v. puede ser útil ya que al incrementar la frecuencia cardíaca acorta la duración de los PA ventriculares, disminuye la dispersión de la repolarización ventricular y suprime los pospotenciales tempranos que generan las torsade de pointes. En algunos estudios se ha observado que algunos agonistas de los canales de K+ (nicorandil, pinacidil, cromakalim) son más efectivos en los pacientes con SQTL que cursan con mutaciones en los canales de K+.

El sulfato de magnesio por vía i.v. (1-2 mg) es el fármaco de elección para la torsade de pointes en el síndrome de QT largo adquirido. El sulfato de magnesio suprime los pospotenciales tempranos y revierte la arritmia a ritmo sinusal, aunque no acorta el intervalo QT del ECG.

3. Denervación simpática cardíaca izquierda (LCSD: left cardiac sympathetic denervation). La LCSD es especialmente efectiva en pacientes de alto riesgo en los cuales los β-bloqueantes no son efectivos en la prevención del síncope/arritmias, no son tolerados (QTc > 500 ms y SQTL2 y 3), no se aceptan o están contraindicados (pacientes asmáticos) y/o en quienes tienen un DAI está contraindicado o se rechaza ”(Priori et al., 2015). Es útil para pacientes en los que se producen eventos recurrentes de síncope y arritmias ventriculares graves a pesar del uso de β-bloqueantes o tras la implantación de un DAI. La LCSD ejerce un efecto antiarrítmico porque interrumpe la liberación de noradrenalina de los terminales cardíacos simpáticos y aumenta el umbral de fibrilación ventricular y la refractariedad ventricular. En 147 pacientes con SQTL seguidos durante 8 años, la denervación simpática cardíaca izquierda reducía los eventos cardíacos en ~ 90% (Schwartz et al., 2004).

4. Independientemente del genotipo, el tratamiento de elección es un DAI. La implantación de un DAI está indicada en (Schwartz et al., 2012): a) todos los pacientes que sobrevivieron a un paro cardíaco independientemente de la terapia con β-bloqueantes, excepto aquellos con una causa reversible o que se puede prevenir; b) aquellos con síncope recurrente a pesar de una dosis máxima de β-bloqueantes y LCSD; c) pacientes con un QTc> 550 ms con signos de inestabilidad eléctrica (p. ej., ondas T alternantes o pausas largas seguidas de ondas T anormales) a pesar del bloqueo β y la LCSD, y d) arritmias ventriculares sostenidas o paro cardíaco repentino (prevención secundaria) ). Además, se recomienda implantar un DAI para la prevención primaria en pacientes con factores de riesgo de MSC, por ejemplo, pacientes con variantes de SQTL1-3 cuando se asocian con QTc> 500 ms y un inicio temprano de eventos cardíacos (<7 años de edad) (Epstein et al., 2008). Sin embargo, el DAI no evita los eventos arrítmicos en pacientes con SQTL2/3 y el implante del DAI peuser ser, en ocasiones, problemático, particularmente en pacientes jóvenes. Además, se recomienda implantar un DAI cuando los β-bloqueantes contraindicados, como en pacientes con asma.

5. Se pueden implantar un marcapasos para evitar episodios de bradicardia y pausas sinusales, especialmente en pacientes con SQTL2/3, quienes pueden ser especialmente susceptibles a la aparición de eventos arrítmicos precedidos de una pausa. Sin embargo, los datos obtenidos tras l implantación de un marcapasos se limitan a un reducido número de pacientes (Moss et al., 1991). La combinación de un marcapasos con con -bloqueantes puede ser beneficiosa en pacientes de alto riesgo, pero la alta incidencia de MSC y muerte súbita abortada (24%) sugiere la necesidad de utilizar un DAI "de respaldo", particularmente en pacientes adolescentes que no cumplen el tratamiento. Las Guías sugieren que “la estimulación permanente está indicada en presencia de TV sostenida dependiente de una pausa, con o sin prolongación del intervalo QT (Epstein et al., 2008).

Referencias

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